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为什么止痛片吃多了会上瘾?

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止痛片,大多是阿片类药物,如可待因,吗啡,美沙酮,芬太尼,杜冷丁,曲马多等。作用于阿片类受体(音同鸦片,为了好听,改成阿片类受体),与中枢特异性受体相互作用,能缓解疼痛,产生幸福感,即致欢欣作用,还会产生幻觉,所以就产生了成瘾作用。

阿片类镇痛药,也称为麻醉性镇痛药,是指作用于中枢、外周神经系统和胃肠道,主要用于减轻或消除疼痛以及疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等情绪反应,但不影响意识及其他感觉的药物。麻醉科医生对阿片类镇痛药都很熟悉,在每天的麻醉工作中都要使用。阿片类药物有很强的镇痛作用,是构成全麻的催眠、镇痛、肌肉松弛三大要素中实现镇痛的支柱药物。阿片类药物用于全麻中可以有效抑制气管插管和手术疼痛刺激引起的应激反应,维持血压、心率的稳定;还可以用于术后重度和中度疼痛的镇痛治疗,是麻醉和疼痛治疗中至今无可替代的良药。

给我们印象最深的有关阿片的大事件要数1840年的中、英两国间的鸦片战争。中国人民对鸦片开展的禁烟运动及随后的鸦片战争是中国近代史的开端,从此,中国沦为半殖民地半封建社会。

1.阿片及吗啡的发现

阿片又名鸦片,旧时俗称洋烟、大烟、鸦片烟,是罂粟科植物罂粟(Papaver somniferum L.)未成熟果实浆汁的干燥物。公元前五世纪左右,希腊人称其为“阿扁”(音译)。公元六世纪初,阿拉伯人把罂粟传到了波斯,波斯人把“扁”发音为“片”,故有了“阿片”一词。在南北朝时期,罂粟传入中国,中国人把“阿”又读成了“鸦”。从此,在中国就有了“鸦片”一词。

人类同罂粟接触的历史,几乎同人类自身的历史一样长。在已经灭绝的尼安德特人的生活遗迹上,就出现了罂粟的痕迹。人类栽种罂粟的历史可以追溯到新石器时代。五千年前,苏美尔人的楔形文字称罂粟为“快乐植物”。荷马史诗中,罂粟被称为“忘忧草”,可见其功效。在一天的劳作之后,煮上一壶罂粟茶,让一天的疲惫融化在这种“欢乐草”的茶汤之中。不久之后,亚述人发现只要将没有成熟的果实轻轻切开,白色的乳汁就会从切口处涌出,在乳汁干燥之后,就成了效力强劲的黑色阿片。在人类历史上,许多植物比如大麻、古柯树、曼陀罗、仙人掌,甚至毒蘑菇都为人类消除恐惧、减少痛苦带来过功效。那时的人类不懂,这种神秘的力量在透支体力,未来的日子会难以收拾。

1806年,德国化学家泽尔蒂纳(Friedrich W.Serturner, 1783-1841)第一次从阿片中分离出了一种物质。他用分离得到的这种物质在狗和自己身上进行实验,结果狗吃下去后很快昏昏睡去,而他本人吞下这些粉末后也久睡不醒。于是他用希腊神话中的梦神吗啡斯(Morpheus)的名字来命名这种物质为“吗啡”。

吗啡是人类发现的第一个生物碱,在鸦片中的含量约为10%。吗啡是阿片受体激动剂,其衍生物盐酸吗啡是临床上常用的麻醉性镇痛药,有极强的镇痛作用。

2.海洛因的合成

1874年,伦敦圣玛丽医院的英国化学家怀特(C.R Wright)用吗啡和乙酐合成了二乙酰吗啡。当时在狗身上试验,立即出现了虚脱、恐惧和困乏等症状。曾经参与研制出阿司匹林的德国拜耳公司的化学家霍夫曼(Felix Hoffmann)发现,这种化合物比吗啡的镇痛作用强4-8倍,之后人们发现它不仅止痛效果好,且迷幻和欣快感更强,同时兼有非凡的提神作用。1898年,在没有经过完全的临床验证的情况下,拜尔公司将它以“非上瘾性吗啡”大批量生产投入市场,当时的目的是为了治疗吗啡成瘾者,并且作为强效麻醉剂去推销。这种新药被正式定名为海洛因(heroin),该名取自德文heroisch一字,意思是“英雄式的新发明”。起初人们把海洛因当成戒断阿片及吗啡毒瘾的药物,海洛因甚至还曾经被用作儿童止咳药。但是人们很快就发现海洛因比吗啡的水溶性更大,吸收亦更快,且其脂溶性也较大,易通过血脑屏障进入中枢发挥作用,而它本身的成瘾性更强烈。海洛因的合成,不仅没有成为药品造福人类,反而成了危害人类的“白色瘟疫”。这也成为拜耳公司历史上有名的笑话。

3.羟考酮的应用

化学家、药物学家们一直致力于找寻一种既能有良好镇痛效果,又没有成瘾性的镇痛药物。于是,开启了一百年来人工合成阿片类药物之路。1916年,德国法兰克福大学的Freund和Speyer从生物碱蒂巴因(thebaine)中提取出半合成阿片类药物羟考酮(Oxycodone)。1917年,羟考酮就被应用于临床。1928年初,默克将名为SEE的合剂提供给市场,其中含有:东莨菪碱、羟考酮和麻黄碱。随后,这个药物被改名为Scophedal。加入麻黄碱为的是减少羟考酮对循环和呼吸的影响。1939年5月,羟考酮进入美国市场。由于羟考酮生物利用度高,给药途径多,因而在临床上应用广泛。但在临床发现大剂量、连续使用羟考酮后,突然中断或减量,部分病人出现了戒断综合征。这提示羟考酮同样具有其他阿片类药物常见的成瘾不良反应。美国食品与药品监督管理局(FDA)于1997年批准盐酸羟考酮控释片(oxycodone hydrochloride controlled-release tablets)用于治疗需要服用数天阿片类镇痛药物的中、重度疼痛患者。羟考酮缓释片2003年进入我国,其静脉制剂2013年进入我国,由于其具有双受体(μ和k受体)激动效应,镇痛作用强,特别是缓解内脏痛更有效,引起恶心和呕吐的副作用轻,正在成为我国术中,特别是术后镇痛主要选择的药物。


4.氢可酮的合成

1920年德国的Carl Mannich和Helene Löwenheim首次合成了氢可酮(Hydrocodone)。1924年2月,氢可酮以二氢化可待因醌Dicodid的名字在德国销售,并于1943年3月23日获得美国食品药品监督管理局的批准在美国销售,并在加拿大以重酒石酸二氢可待因酮(Hycodan)的名字上市。氢可酮一直没能在临床上得到很好的应用,直到1978年才出现在美国医生案头指导书中。而美国以外的地方,使用更少。据报道,美国以外地区2007年的氢可酮用量占全世界总用量不到1%。

5.氢吗啡酮的合成

氢吗啡酮(Hydromorphone)1924年由德国合成,1926年用于临床,1997年在英国上市后开始用于慢性疼痛的治疗,缓解癌性疼痛。2013年宜昌人福药业将氢吗啡酮仿制成功并在我国上市。在欧美国家,氢吗啡酮被制成多种制剂,广泛应用于各种中、重度疼痛的镇痛治疗。氢吗啡酮又名二氢吗啡酮或双氢吗啡酮,是吗啡的半合成衍生物,与中枢μ阿片受体亲和力极强。它以吗啡结构为基础,进行结构改造和优化:在吗啡的6位羟基氧化为酮羰基,使其脂溶性增加;7、8位双键还原,这也是氢吗啡酮又叫二氢吗啡酮或双氢吗啡酮的原因,这样的结构改造使其镇痛效能增加,副作用减少。

6.哌替啶的合成

1939年德国化学家Otto Eisleb合成的哌替啶(杜冷丁,Meperidine)是第一个合成的阿片类药物。白色结晶性粉末,味微苦,无臭,其作用和机理与吗啡相似,但镇静作用较小,仅相当于吗啡的1/10-1/7。长期使用会产生依赖性,被列为严格管制的麻醉药品。由于哌替啶的代谢产物有明确的副作用,现在其使用量明显减少。

7.二氢埃托啡的合成

二氢埃托啡(Dihydroetorphine)是十九世纪六十年代开发的一种强效阿片类镇痛药,刚开发时在中国得到到了临床应用,是作用最强的镇痛药,对人体的镇痛效果约为吗啡的250-1000倍,同时也产生很强的心理依赖性。现在已较少使用。

8.芬太尼家族的合成

阿片类镇痛药中,不得不提到的是芬太尼家族。芬太尼家族经过五十年的发展和临床应用,早已为大家所熟知。说起芬太尼家族,要从杨森说起。保罗·杨森(Paul Janssen)博士(1926-2003)是世界知名的化学家和药学家,在其一生中创制了80多种新药,其中许多药物在现代疼痛学和麻醉学史上占有重要地位。阿片类药物芬太尼家族,就是出自杨森博士之手。保罗·杨森博士对强效镇痛药物的开发颇感兴趣,一生致力于新型镇痛药物的研究,他在哌替啶的基础上做了改造,终于在1960年首次成功合成了比吗啡镇痛效果更强,副作用更小的镇痛药芬太尼(Fentanyl)。后来,又经过不懈努力,在1974年成功合成舒芬太尼(Sufentanil),1976年成功合成阿芬太尼(Alfentanil),1990年成功合成瑞芬太尼(Remifentanil)。

阿片类镇痛药的临床应用: 现代医疗离不开阿片类镇痛药物,它们被广泛应用于急性锐痛如严重创伤、烧伤、临床手术等;慢性疼痛如癌症疼痛等。吗啡用在心肌梗死而血压尚正常者,可使患者镇静,并减轻患者因胸痛及窒息感所产生的精神恐惧;用于心源性哮喘可使肺水肿症状暂时有所缓解;麻醉和手术前给药可使患者保持镇静。

17世纪的英国医生、临床医学的奠基人托马斯.悉登汉姆(Thomas Sydenham)写道:“我忍不住要大声歌颂伟大的上帝,这个万物的制造者,它给人类的苦恼带来了舒适的鸦片,无论是从它能控制的疾病数量,还是从它能消除病痛的效率来看,没有一种药物有鸦片那样的价值”。可惜凡事都有两面性,如此良药既能缓解疼痛,让人产生舒适和幸福感,同时也会出现恶心、呕吐、便秘、瘙痒等,甚至出现致命性呼吸抑制,使用不当也将导致机体成瘾,对人的身心健康和社会损害不可小视。

耐受和依赖的存在以及对于耐受和依赖可能发生的恐惧,都不应该干扰阿片类药物的正确应用,应当让患者在无痛中享受生活,提高生活品质。同样,我们也期待科技的进步,医学的发展能在不久的将来带给我们更有效,副作用更小的新药造福人类。

止疼药可以分为五类: 一类是非甾体抗炎药,阿司匹林、布洛芬、消炎痛、扑热息痛、保泰松、罗非昔布、塞来昔布等。止痛作用比较弱,没有成瘾性,使用广泛,疗效确切,用于一般常见的疼痛。如伤风、发烧、肌肉酸痛、感冒、疲劳性头疼、神经痛。

第二类:中枢性止痛药。曲马多为代表,是人工合成的中枢性止痛药,属于二类精神药品。曲马多的止痛作用比一般的解热止痛药要强,其止痛效果是吗啡的1/10。主要用于中等程度的各种急性疼痛及手术后疼痛等。

第三类:麻醉性止痛药。以吗啡、杜冷丁等阿片类药为代表。这类药物止痛作用很强,但长期使用会成瘾。这类药物有严格的管理制度,主要用于晚期癌症病人。

第四类:解痉止痛药。主要用于治疗胃肠和其它平滑肌的痉挛性疼痛,比如胃肠、胆道、泌尿道的绞痛代表性药物有阿托品、普鲁本辛、颠茄片、山莨菪碱等。

第五类:抗焦虑类止痛药。头痛病人常伴焦虑、紧张、不安。紧张性头痛病人由于面部肌肉紧张、收缩使头痛更加严重, 用抗焦虑药物可以使情绪稳定、肌肉放松, 所以也用于头痛的治疗。代表性药物有安定。

以上就是关于止痛药的全部知识,希望对每个人都用!

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